Στην περίοδο της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας η Λαμία μνημονεύεται για πρώτη φορά στα πρακτικά της 3ης Οικουμενικής Συνόδου, που έγινε το 431 μ.Χ. στην Έφεσο και στην οποία πήρε μέρος ο επίσκοπός της ο Σεκουδιανός. Τη συναντάμε ξανά σε γραπτό κείμενο το 531 μ.Χ., όταν ένας απ' τους ιερείς της ο Πατρίκιος, ταξίδεψε στη Ρώμη για να συναντήσει τον Πάπα και να του επιδώσει επιστολή του Μητροπολίτη της Λάρισας, στην οποία παραπονιόταν, γιατί ο Πατριάρχης της Κωνσταντινούπολης τον είχε καθαιρέσει.
Αναφέρεται άλλη μια φορά ακόμα το όνομά της. Αυτό συμβαίνει το 551μ.Χ., στην εποχή του Ιουστινιανού, όταν ένας φοβερά μεγάλος και καταστρεπτικός σεισμός αφάνισε όχι μονάχα τη Λαμία, μα και ολόκληρη την τριγύρω περιοχή. Από τούτη τη χρονιά και για αιώνες η Λαμία πέφτει σε παρακμή. Χάνεται.
Ανάμεσα στο 551 μ.Χ. και στο 869 μ.Χ. που ξαναμνημονεύεται, πολλά γεγονότα έγιναν, όπως για παράδειγμα τα δεινά, που υπέστη με τον ερχομό των Οστρογότθων, των Σλάβων και των Βουλγάρων, καθώς επίσης και η απόκτηση καινούριου ονόματος, με το οποίο τη γνωρίζουμε στην 8η Οικουμενική Σύνοδο, που έγινε στην Κωνσταντινούπολη στα 869 μ.Χ. και στην οποία πήρε μέρος ο εκπρόσωπός της, ο Γεώργιος, Επίσκοπος Ζητουνίου, όνομα που θα κρατήσει μέχρι το 1836.
Είναι γνωστό, ότι οι Λαμιώτες ασπάστηκαν το Χριστιανισμό πολύ νωρίς, πιθανά ανάμεσα στα 50 και 52 μ.Χ., δηλαδή την εποχή που και οι γείτονές μας Υπατιαίοι άκουσαν το Ευαγγέλιο για πρώτη φορά από τον Ηρωδίωνα, έναν από τους εβδομήντα Αποστόλους. Δεν είναι όμως γνωστό, αν ο Ηρωδίωνας ήταν εκείνος, που πρωτομύησε τους Λαμιώτες στο Χριστιανισμό ή κάποιος άλλος. Ένα άλλο γεγονός, που συνέβη κατά την περίοδο της διάδοσης του Χριστιανισμού είναι το πέρασμα απ' τη Λαμία των Αποστόλων Παύλου και Λούκα στο ταξίδι τους απ' την Κόρινθο για τη Μακεδονία. Μερικοί απ' τους ιστορικούς το αμφισβητούν. Πιστεύουν, πως η πορεία που ακολούθησαν ήταν απ' τη Στυλίδα στην Πελασγία και κατόπιν στον Αλμυρό. 'Αλλοι πιστεύουν, πως πέρασαν απ' τη Λαμία για το Δομοκό κι από εκεί στα Φάρσαλα. Το πιθανότερο είναι να ακολούθησαν τη δεύτερη πορεία, μιας και η Λαμία ήταν από αρχαιοτάτων χρόνων ξακουστή, αφού υπήρξε κάποτε πρωτεύουσα και τόπος πολλών πολέμων.
